这是人类历史上首次拥有真正能治疗大脑疾病的药，人们开始相信精神疾病和其他的病一样，可以通过药物治疗好，就像抗生素能治疗感染一样。撰文
杨奔（美国西北大学）年，一部台剧《我们与恶的距离》赢得了观众的好评，豆瓣评分至今保持在9.4的高位。非常难得的是，这部剧描述了精神分裂症患者不受控制的行为和备受折磨的情景。精神分裂症（Schizophrenia），又译思觉失调症，schizein源于希腊词根schizo-，表示分裂，phrēn是词根，表示心智。它是一种慢性且严重的精神疾患，在全世界影响着超过万人。精神分裂症有三大主要症状群[1]：1.精神病症状或阳性症状（psychoticorpositivesymptoms）：包括视觉、听觉、嗅觉、触觉和味觉感官的改变，思维和行为的异常。常见的精神分裂主要症状有幻觉（hallucination，包括幻视和幻听）以及妄想（delusion）。2.阴性症状（negativesymptoms）：包括对生活工作失去动力和兴趣，反社交、情感冷淡或迟钝等。3.认知症状（cognitivesymptoms）：包括注意力和记忆的障碍。一切从疟疾开始与其他疾病“先研究病”“再研究药”的研究方式不同，现代精神分裂症的研究与药物的发展密不可分。而现代医药工业发展，尤其是抗精神疾病药物发展则起始于抗疟疾研究和纺织染料业。疟疾（malaria）是一种全球性寄生虫传染病，主要通过蚊子传播，人和动物都会感染。生疟疾会“打摆子”（发高烧），秘鲁土著将金鸡纳树皮入酒，用来治疗发烧，后来发现这个法子也能治疗疟疾。由此，提取自金鸡纳树皮的奎宁成为第一种有效治疗疟疾的药物。上世纪70年代，中国科学家从黄花蒿中成功提取青蒿素（artemisinin）用于治疗疟疾。研发团队主要成员屠呦呦因此获得年诺贝尔医学或生理学奖。虽然现在发达国家和地区已不再有疟疾流行，但截止年，全球仍有87个国家为疟疾疫区，2.29亿人新感染疟疾，死亡40.9万人，其中94%死亡病例在非洲国家[2]。19世纪50年代，克里米亚战争爆发，军队医疗卫生条件差，大量英军士兵感染了伤寒、霍乱、疟疾。死于这些传染病的人数远大于战死的人数，南丁格医院的卫生条件，极大降低了死亡人数。对于疟疾，当时唯一的治疗就是从在金鸡纳树皮中提取奎宁，但金鸡纳树皮毕竟是有限的，英国急需找到一种人工合成奎宁的方法。当时皇家化学学院（RoyalCollegeofChemistry）的AugustWilhelmvonHofmann（von是德国贵族头衔，过去的科学家做出突出贡献会被封为贵族、爵士等。现在封爵的大部分都是明星艺人，作为科学家有点生不逢时，当然我们做科研的目的也不是为了加官晋爵）认为可以从煤焦油——焦炭和煤气加工的副产品——中合成奎宁，并将这个挑战交给他的学生们。其中一个学生SirWilliamHenryPerkin爵士（当然当时他才18岁，还没封爵，封爵是他去世前一年的事）接受了这个挑战，在自家阁楼闷头做实验。Perkin是个勇敢且勤劳的孩子，要知道在他之前Hofmann的另一个学生在挑战这个实验的过程中不幸烧死了。Perkin从煤焦油中分离出苯胺（aniline），再加入橙红色重铬酸钾（potassiumdichromate）粉末，结果合成出来的是沥青状的黑色残渣，附着在烧瓶底部。显然这不是奎宁。于是Perkin在烧瓶里加入酒精把残渣洗掉，结果，见证奇迹的时刻出现了——黑色残渣变成了亮丽的紫色！这就是人类历史上第一个合成染料“苯胺紫”。Perkin爱好绘画，于是就把这紫色染在了自己的衣服上，发现染色效果很好。要知道在当时，紫色是很稀少的贵族颜色，紫色染料只能从一种海蜗牛的分泌物“紫色眼泪”中提取。图1.年3月12日，Perkin诞辰年的GoogleDoodle。虽然Perkin没有合成奎宁（二战期间，日军占领印度尼西亚，使盟军失去金鸡纳树皮供应，日本虽拥有了金鸡纳树，但因缺乏奎宁提取技术，日军仍大量死于疟疾，而此时美国最终实现了奎宁合成），虽然他的导师Hofmann觉得“苯胺紫”的合成微不足道，但Perkin还是在父亲的资助下，和他的兄弟在自家后院办起了染料工厂。很快，借着欧洲皇室和贵族对时尚的追求，Perkin的紫色染料风靡一时。于是，更多的染料公司成立了，其中包括现在的德国拜耳（Bayer）公司，瑞士诺华（Norvatis）制药的前身Ciba，Geigy和Sandoz三家公司（诺华是这三家公司合并而来）。这些染料公司合成了更多的染料，而在合成新染料的过程中也合成出各种毒品和抗精神疾病药物。小贴士1对染料和抗精神病药物发展史感兴趣的同学可以参考芝加哥大学精神科WallaceMendelson教授的两本科普书TheCuriousHistoryofMedicinesinPsychiatry和Molecules,Madness,andMalaria:HowVictorianFabricDyesEvolvedintoModernMedicinesforMentalIllnessandInfectiousDisease；对毒品发展史和作用机制感兴趣的同学可以参考西北大学药理系RichardMiller教授的一本科普书Drugged。脑子有病也能治好？上世纪50年代，人们发现，两个化学合成的新药——在亚甲基蓝染料（methyleneblue）的结构基础上合成的氯丙嗪（chlorpromazine，CPZ）和氟哌啶醇（haloperidol），及一个从天然植物中提取的药物利血平（reserpine），可以用来治疗精神疾病（结构见图2）。图2.最早的三个抗精神疾病药物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇的化学结构。其中，氯丙嗪和氟哌啶醇是从亚甲基蓝的结构基础合成而来。这是人类历史上首次拥有真正能治疗大脑疾病的药，人们开始相信精神疾病和其他的病一样，可以通过药物治疗好，就像抗生素能治疗感染一样（当时的另一大医学突破是青霉素的分离和纯化，该研究获得年的诺贝尔医学或生理学奖）。于是，针对精神分裂症药物的研究就红红火火地开始了。利血平最初是一款降血压药，也是历史上第一款有效的降压药，提取自蛇根木。在传统印度医学里，蛇根木用来解蛇毒、治疗失眠和精神失常等各种疾病，传闻圣雄甘地也将蛇根木做镇静剂使用。上文提到的Ciba公司（Mueller,Schlittler和Bein等人）于年从蛇根木中提取出各种生物碱，并系统研究了它们的化学结构和药理学功能，同年推出药物利血平，用来治疗高血压。在美国，RustomJalVakil和RobertWilkins因将利血平应用于降压治疗而分别获得年和年的拉斯克（LaskerAward）临床医学奖。很快，现代神经药理学的一位大牛BernardB.Brodie于年发表了三篇Science文章，他和他的同事们发现，利血平能清空血清素（serotonin，又名5-羟色胺）：令神经细胞释放血清素后，不能再储存、释放之[3-5]（参考小贴士2）。此时，未来的诺奖得主ArvidCarlsson正在Brodie实验室做为期5个月的访问学者，两年后，Carlsson等人发现，利血平还能清空多巴胺（dopamine）[6]。现在我们知道，利血平主要作用于单胺类（monoamine）神经递质。通过抑制单胺类神经递质的储存，减少并清空单胺类神经递质，利血平在外周交感神经起到降血压的作用，在中枢神经系统起到镇静和抗精神病的作用。小贴士2神经细胞之间的连接部分由现代神经科学的奠基人之一SirCharlesScottSherrington（查尔斯·斯科特·谢灵顿爵士）命名为突触（synapse）。突触前的细胞释放神经递质（比如多巴胺），突触后的细胞表达神经递质受体（比如多巴胺受体），当递质结合受体后便会激活（比如1型多巴胺受体）或抑制（比如2型多巴胺受体）神经细胞的活性。图3.突触的结构（点击看大图）。来源：
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