揭秘诺贝尔奖首位华人女科学家屠呦呦发现青

屠呦呦,药学家。年12月30日生于浙江宁波,年考入北京大学,在医学院药学系生药专业学习。年,毕业于北京医学院(今北京大学医学部)。毕业后曾接受中医培训两年半,并一直在中国中医研究院(年更名为中国中医科学院)工作,期间前后晋升为硕士生导师、博士生导师,现为中国中医科学院的首席科学家。中国中医研究院终身研究员兼首席研究员,青蒿素研究开发中心主任,博士生导师、药学家,诺贝尔医学奖获得者。

年秋天,诺贝尔奖的6个奖项依次公布。中国药学家屠呦呦凭借“发现医治疟疾的新疗法”的贡献,与制成阿维菌素的爱尔兰药学家威廉·坎贝尔和日本有机化学家大村智一起,分享了这一年的诺贝尔生理学或医学奖。这是中国人乃至华裔人士第一次获得诺贝尔奖。她的主要科学贡献是发现具有独特结构的新化合物青蒿素,对疟疾有高效、速效作用。

青蒿素的发现,为世界带来了一种全新的抗疟药。如今,以青蒿素为基础的联合疗法(ACT)是世界卫生组织推荐的疟疾治疗的最佳疗法,挽救了全球数百万人的生命。

在这一天之前,屠呦呦的名字很少为“圈外人”所知。甚至,她在年9月获得被誉为“诺贝尔奖风向标”的拉斯克奖之时,竟然因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,而被一些新闻媒体称为“三无科学家”。但是毫无疑问,她成功发现青蒿素的实绩,远远胜过任何光鲜的头衔与浮名。这种可以有效对抗疟疾的灵药,在问世之后的数十年里,拯救了世界各地千千万万的生命。年1月9日,屠呦呦获得年度国家最高科学技术奖。年12月18日,党中央、国务院授予屠呦呦同志改革先锋称号,颁授改革先锋奖章。

年1月8日,英国广播公司(BBC)发起“20世纪最具标志性人物”票选活动,在1月14日公布的“科学家篇”名单中,中国首位诺贝尔生理学或医学奖得主屠呦呦成功进入候选人名单。抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的发现者屠呦呦“打败”了斯蒂芬·霍金、马克斯·普朗克(德国物理学家,量子力学的创始人)等人,与发现了镭和钋的物理学家玛丽·居里、帮助人类理解宇宙的物理学家阿尔伯特·爱因斯坦、“计算机之父”阿兰·图灵这三位杰出的科学家一道,成为科学领域的候选人。

走进中医药的世界

疟疾是由疟原虫引起的烈性传染病,在热带地区很容易威胁人们的生命安全。20世纪60年代,随着美国介入越南战争,能有效医治疟疾的药物在这片疟疾高发的战场上,成为能决定战局走向的战略资源。

诺贝尔奖的这一奖项,也是在中国本土从事研究的科学家第一次获得诺贝尔奖的自然科学类奖项。

在这一天之前,屠呦呦的名字很少为“圈外人”所知。甚至,她在年9月获得被誉为“诺贝尔奖风向标”的拉斯克奖之时,竟然因为没有博士学位、留洋背景和院士头衔,而被一些新闻媒体称为“三无科学家”。但是毫无疑问,她成功发现青蒿素的实绩,远远胜过任何光鲜的头衔与浮名。这种可以有效对抗疟疾的灵药,在问世之后的数十年里,拯救了世界各地千千万万的生命。

屠呦呦童年照

屠呦呦的名字,取自《诗经·小雅》中第一首诗《鹿鸣》。先秦时代不知名的作者,将鹿群呼朋引伴分享食物的行为,与人类社会宾主融洽的筵席遥相呼应。“呦呦鹿鸣,食野之苹,我有嘉宾,鼓瑟吹笙……呦呦鹿鸣,食野之蒿,我有嘉宾,德音孔昭……呦呦鹿鸣,食野之芩,我有嘉宾,鼓瑟鼓琴……”诗作里提到的“苹”“蒿”和“岑”,其实是一类植物,也就是属于菊科的青蒿。屠呦呦的名字,和她日后的研究领域,就这样在冥冥中发生了微妙的联系。

年,对中医萌生兴趣的屠呦呦在参加高考时,第一志愿报考了北京医学院(今天的北京大学医学部)药学系,并选择了药学专业。她认为,药物是治疗疾病的直接手段,因此经过药学方面的系统训练,会让她有可能了解各种药物对人体产生作用的原理,并且系统地探索中医的草药体系。读书期间,她很喜欢植物分类学、本草学、植物化学等课程,中国传统的中医理论经由现代生命科学的诠释,带给了她看待中医的全新视角。

年屠呦呦大学毕业后,被分配到卫计委下属的中医研究院(今天的中国中医科学院)中药研究所。当时,大部分地区的医疗水平还相当有限,不少根深蒂固的传染病仍然在一些省份肆虐。而屠呦呦入职的研究所科研条件比较差,不仅仪器设备简陋,科研人员也不足。但为了改善医疗条件和公众健康水平,国家十分重视中医药研究,提出要开发中医药宝库,这使刚走上工作岗位的屠呦呦很受鼓舞。她知道,自己在大学里学的药学将会大有用武之地。因此,她一到岗位,就开始从事这方面的研究。

在屠呦呦参加工作之初,中国对传染病控制的最著名的举措之一,便是着手扑灭为害南方省份多年的血吸虫病。它曾经是中国主要的传染病,被血吸虫寄生的患者会出现可怕的极度消瘦和腹部肿胀,痛苦万分。

作为一种著名的寄生虫,血吸虫的生活史已经为生物学界所知晓。被寄生的人和牲畜,粪便里会带有血吸虫卵。血吸虫卵进到水里以后,经过孵化成为毛蚴。毛蚴钻到钉螺体内寄生,然后经过一定的发育成为尾蚴,从钉螺体内溢出来,漂浮在水面上。只要人畜经过血吸虫尾蚴所在的水域,它仅用10秒钟就可以钻透皮肤完成寄生,在人或牲畜体内,发育成一条新的血吸虫成虫。

在着手消灭钉螺这个中间宿主,以截断血吸虫的生活史的同时,对已经感染的人员进行治疗,则能够使血吸虫不再排卵。为了缓解血吸虫病患者的痛苦,屠呦呦对中药半边莲(蛇脷草)的有效成分进行了深入的生药学研究,因为根据中医理论,这种药材有助于治疗晚期血吸虫病腹水和肾炎水肿。此后,她又对中药银柴胡进行了生药学研究,使《中药志》对它们的记录更为准确。

青蒿

年,她参加了卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”,系统地学习了中医药学知识。这段学习经历使她深刻地认识到,中医药理论与临床实践相结合是非常重要的。在精进先前所学理论知识的同时,她决心深入了解中药材炮制方面的知识,也就是将药材原料转化成可以出售和使用的药材的过程。(比如说,鹿茸是一种中药,将整根鹿茸按照特定的厚度切成片即属于一种炮制。)在培训之余,她常到药材公司去,向老药工学习中药鉴别和炮制技术,对药材真伪、质量鉴别、炮制方法等方面的知识都有了深入了解。之后,她又投身于卫生部下达的中药炮制研究工作,参与编写了《中药炮制经验集成》一书。将近20年之后,这本书在年获得了卫生部医药卫生科技大会成果奖。

研制青蒿素的“会战”

屠呦呦在中草药领域的知识积累,很快在一项新的科研任务中大放异彩。

在新中国成立前后,老牌帝国主义国家在全世界范围内的殖民地体系也走向了瓦解。20世纪50年代,在第二次世界大战中元气大伤的法国,试图继续维持它在中南半岛上的殖民地,但法军被越南军事家武元甲所击败。在法国撤出之后,美国介入越南国内的纷争,德怀特·艾森豪威尔总统选择支持实行资本主义制度的南越,试图将越南纳入己方阵营,得到一个遏制新中国的支点。

此后的约翰·肯尼迪和林登·约翰逊两位总统,也都奉行介入越南内战的政策。但无论是越南内战的双方,还是介入这场战争的美国军队,都面临着一个比枪林弹雨更为强大的威胁,那就是热带雨林中流行的疟疾。被感染之后的官兵,即使幸免一死也无力行军作战,令军队战斗力大幅下滑。与此同时,第二次世界大战时期使用的喹啉类抗疟疾药物,已经因为疟原虫产生了抗药性而失效。因此,哪一方能先研制出新的抗疟疾药物,就能在战场上赢得主动权。

美国是经济和科技实力雄厚的超级大国,又是北约组织的领袖,因此能投入巨资动员众多西方国家共同研制抗击疟疾的新药。而越南(北越)经济贫困,无法在高科技领域和美国展开竞争,只好向同属社会主义阵营而且关系极好的中国求助。

年,毛泽东主席对越南的求助做出批示,周恩来总理随即下令,以“抗美援越”军工项目的名义,紧急研发抗疟疾新药。以中国军事医学科学院为首,中国各大医药研究单位都积极行动起来,从中、西医两方面进行研制。西药是研发新的化学合成药,而中药研发的主攻方向则是基于中药材常山根提取常山碱,因为它属于喹唑酮型生物碱,被认为对疟疾有很好的疗效。虽然研发人员都很努力,可是两年过去,西药方面没什么新进展,中药方面提取出的常山碱也因为毒副作用太大而无法投入临床使用。与此同时,美、英、法、德等国家的大型制药企业投入巨额资金和最优秀的研发团队,筛选了数以十万计的化合物,同样未合成出有效的抗疟疾新药。

此时,美军在越南攻势猛烈,越南战场频频告急。年5月23日,国家科学技术委员会和中国人民解放军原总后勤部主持在北京召开第一次“疟疾防治药物研究工作协作会议”,周总理则再次对研制抗疟疾新药做出紧急批示,并在中国军事医学科学院设立了“办公室”,要求调动全国力量,大打一场研发抗疟疾新药的战役。很快,云南、广西等七个省和自治区的有关部门组成无数支小分队进入深山、老林、原野,寻找采集中草药,前后对种中草药进行了试验,也没获得满意的答案。

显微镜下入侵红细胞的疟原虫

“人海战术”不能奏效,研发工作只好回到寻觅科研精英的路子上来。这时候,有位参加抗疟疾药物研制的医生想到了屠呦呦,因为她同时了解西药和中药,便立刻向“办公室”推荐她。“办公室”的领导正在四处寻觅人才,听后如获至宝,即刻前往中医研究院。

当时,“文化大革命”已经开始。在选人用人方面,一个人的出身、家庭关系和政治倾向,往往会成为远比专业技能更重要的影响因素。有人认为,屠呦呦有海外关系,因此在政治上可能不够可靠,不适合参加军工科研。但“办公室”的领导经过反复审查后,发现屠呦呦参加工作不久,就出色地完成了两项血吸虫防治课题,还被卫生部评为“社会主义建设积极分子”,便忽略了“海外关系”这个在当时相当严重的不利因素,毅然决定起用屠呦呦来承担研究工作。

成为“办公室”的研究人员后,年2月到4月,屠呦呦系统收集整理了历代中医药典籍记载,以及访问著名老中医得到的用于防治疟疾的方剂和中药材,并且调阅了大量民间秘方验方,在汇集了内服药和外用药余方的基础上,编写出以种中药为主的《疟疾单验方集》。这些药材涵盖了植物、动物、矿物等类别,对它们的深入整理,成为她接下来研究工作的依据。

这个单验方集油印成册,于年4月送往“办公室”,再转赠国内相关研究机构,供全国药学研究者共同发掘。

青年时代工作中的屠呦呦(右)

随后,屠呦呦从自己编写的单验方集中挑出一些方药,分离提取其中的组分,用实验鼠一批批地做试验,但效果都不太好。当年的档案显示,从年1月到9月,研究尝试了胡椒等若干种药材,试图提取出对抗疟疾的有效成分。后来,青蒿的乙醇提取物在感染了疟疾的小鼠实验中,获得了对疟原虫68%的抑制率。但在年7月到8月的重复筛选中,抑制率却极不稳定,分别是12%和40%,实验进入了困境。

“沙里淘金”制成灵药

在实验没有获得满意结果的情况下,屠呦呦重温中医古籍,想从文献里寻找答案。她发现,东晋时期医生葛洪所著的《肘后备急方》里,有一段记载:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”这句话让屠呦呦恍然大悟,为什么葛洪不使用中医常见的煎药方法,而是要用这种特别的方法来制取药物呢?也许,这位古代名医已经模糊地意识到,青蒿里能够对抗疟疾的某种成分是不能经受高温的,所以才要避免煎煮;而现代化学知识也告诉她,一些生物大分子会在高温之下被分解。既然如此,她应该用低温的实验条件来提取青蒿里的有效成分。

悟到可能正确的实验方向之后,屠呦呦选择了乙醚。因为乙醚的沸点远比水要低,能够营造理想的低温提取环境,理论上不会破坏青蒿的有效成分。随后,她用这种方法得到的青蒿提取物,再给染有疟疾的小鼠做治疗试验,结果发现鼠疟的抑制率明显提高。很显然,低温制备是保证青蒿提取物疗效的一大关键。

屠呦呦兴奋不已,进一步把这个提取物分为酸性部分和中性部分,结果酸性部分抗疟效果不好还有毒性,中性部分效果很好。年10月4日,第号样品(青蒿乙醚中性提取物)出现了惊人的实验结果:它%地抑制了鼠疟的疟原虫!

屠呦呦认为,测试中的药物即使能%杀死鼠疟的疟原虫,也不一定能杀死人疟的疟原虫,因为鼠疟和人疟的疟原虫分属不同的物种。经过更多的实验,以及现代生物制药学角度的分析,她发现青蒿可以对抗疟原虫的活性部分,集中在青蒿的叶子里,并且最佳采摘期是青蒿开花的季节。随后,她用活性更高的提取物在猴子身上做实验,也都取得了和鼠疟实验相同的结果。

年,一场关于抗疟疾的研讨会在南京召开。屠呦呦参加会议并报告了实验结果,与会代表们都十分高兴,要求她尽快将药品应用于临床,治疗人疟。为了对提取物的安全性进行最后的确证,屠呦呦决定“以身试药”。

领导同意了她的请求,同时要求她谨慎,注意身体健康。研究组的另外两位同志在她的感召下,也随她一起“以身试药”。他们按剂量递增方式服药一周,结果显示药品安全。相关领导们遂同意将新药应用于临床。从年8月开始,青蒿乙醚中性提取物被应用于海南疟疾患者的治疗,也在北京医院试用。

屠呦呦在做实验

治疗结果表明,药物不仅疗效良好,而且除个别病人出现呕吐、腹泻的消化道反应外,对心、肝、肾等重要的脏器都未见毒副作用。初战告捷,研究还需继续。屠呦呦的科研组在获知青蒿有效部位后,又开展了分离有效成分的工作。团队经过努力,于年11月8日从有效部位中成功分离得到青蒿的单一化合物。

科研组逐步积累这种有效单体后,进行了动物安全性试验、人体试服实验,确认其安全后于年9月在海南的疟疾流行区进行了临床试验,显示了抗疟有效性。后续的实验则证实,这种单体正是青蒿抗疟的有效成分。年11月2日,屠呦呦在疟疾防治药物研究专业会议上,汇报了她的研究。后来,这种有效单体被命名为“青蒿素”。青蒿素问世之后,屠呦呦仍然没有停止工作,而是在进一步研究抗疟药。年,她和自己的科研组又研发出了青蒿素的第一个衍生物双氢青蒿素,这个衍生物比青蒿素的抗疟疗效高10倍!她和她的团队终于出色地完成了党和国家交给的重任。

当时间进入新世纪,青蒿素和它的衍生物在治疗疟疾方面的功效传遍了全球,成为全球抗疟的一线药物。世界卫生组织宣布,采用青蒿素在世界各地进行疟疾综合治疗的策略,挽救了数百万人的生命,大多是曾经为缺医少药所苦的非洲儿童。

根据世界卫生组织的统计,年至年期间,全球可能患疟疾的人群中疟疾发病率下降了37%;疟疾患者的死亡率下降了60%,全瑞典国王卡尔·古斯塔夫给屠呦呦颁发年诺贝尔生理学或医学奖球共挽救了万人的生命。

屠呦呦专心工作

这一成绩归功于疟疾防治的综合措施,包括青蒿素联合疗法在内。由于青蒿素在非洲治疗疟疾的神奇效果,它被誉为“东方神药”。欧美发达国家的医药企业研究人员也不由得感叹:“多年来,我们一直认为抗疟疾药物研究是最头疼的问题;但中国人竟然用一种普通的小草就解决了。”

注:本文内容经中国科协常委会女科技工作者专门委员会和中国女科技工作者协会授权,转载自《大美·中国女科学家》(全2册)(科学普及出版社出版)



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