不对称C(sp3)-H功能化一直是有机合成中具有挑战的课题。近日，厦门大学霍浩华课题组在NatureCommunications上发表论文，通过镍和光氧化还原双重催化策略，以羧酸作为酰基源，成功实现了烷基芳烃的不对称苄位C-H键的酰基化反应，从而合成一系列手性α-芳基酮。同时，通过克级实验以及药物分子的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。机理研究表明，光催化产生的溴自由基可进行苄位C-H键的裂解以活化烷基芳烃作为亲核偶联底物，然后可参与镍催化不对称酰基交叉偶联反应。此外，该策略也可用于烷基芳烃与氯甲酸苯酯的不对称偶联反应，从而合成手性α-芳基酯。文章链接DOI：10./s---2
（图片来源：Nat.Commun.）手性α-芳基酮，是一类非常重要的药效官能团，广泛存在于药物分子中（如布洛芬和萘普生）。尽管对于含有α-季碳手性中心芳基酮的不对称合成已被报道，但由于相对活泼的叔碳手性中心易发生外消旋化，从而使α-叔碳手性中心芳基酮的高效不对称合成极具挑战性。目前，对于不对称合成方法主要包括过渡金属催化的活泼金属试剂和酰基卤代物的交叉偶联反应、酰基卤代物和苄基卤代物的还原偶联反应、芳香烯烃和酰基亲电试剂的还原偶联反应。然而，此类方法高度依赖于活泼金属试剂、预制备的活泼酰基卤代物、使用当量还原剂等（Fig.1a）。近年来，镍和光氧化还原双催化策略成为实现C(sp3)-H功能化的有效方法之一（Fig.1b）。该策略允许在温和的条件通过氢原子转移（HAT）或单电子转移（SET）途径进行C-H键的裂解，从而避免了传统上高温反应条件以及配位导向基团的使用。虽然MacMillan、Molander和Doyle等已报道了关于镍/光氧化还原催化的C(sp3)-H偶联反应，但对于不对称的方法仍有待进一步开发。最近，厦门大学霍浩华课题组报道了N-烷基苯甲酰胺的直接对映选择性C(sp3)-H酰基化反应，从而合成手性α-氨基酮。在此，作者设想，是否可通过镍和光氧化还原双重催化策略，实现烷基芳烃的不对称苄位C-H酰基化反应，从而合成一系列具有价值的手性α-芳基酮（Fig.1c,top）。同时，作者也提出了一种可能的催化循环的过程。首先，光激发光催化剂对溴阴离子进行单电子氧化产生溴自由基。其次，Ni(0)催化剂I氧化加成到原位活化的羧酸中形成Ni(II)配合物II。随后，由溴自由基介导的HAT过程生成前手性苄基自由基，再与配合物II反应可形成Ni(III)配合物III。最后，经还原消除可获得所需的产物和Ni(I)配合物IV（可与光催化剂经SET已完成催化循环）。其中，还原消除是立体化学决定步骤。
（图片来源：Nat.Commun.）首先，作者以4-乙基联苯与3-苯基丙酸作为模型底物，经过大量的条件筛选后发现，当Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6为光催化剂，NiBr2·glyme为镍催化剂，(S)-L为配体，可在光照条件下反应，从而获得85%的收率和94%ee的酰基化产物1。
（图片来源：Nat.Commun.）在获得上述最佳反应条件之后，作者对底物范围进行了扩展（Fig.2）。当羧酸底物的R1取代基为脂肪族烷烃时，均可顺利反应，获得相应的产物2-17。同时，当羧酸底物的R1取代基为萘基和芳基时，也可获得产物18和19，但收率和ee均有所下降。其次，烷基芳烃的芳基上含有各种不同电性的取代基时，均可顺利反应，获得相应的产物20-35。同时，含有萘基、噻吩基、吲哚基的烷烃也是合适的底物，获得产物36、37和46。对于α-支链含有其它脂肪族烷基的底物，也与体系兼容，获得产物38-44。茚满也是合适的底物，可获得产物45，但对映选择性略有降低。
（图片来源：Nat.Commun.）为了进一步证明反应的实用性，作者对相关的药物分子进行了后期修饰（Fig.3）。如布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、萘普生等药物的苄位C-H键均可进行酰基化反应，从而以良好的收率和对映选择性获得相应的药物类似物47-51。同时，若使用薄荷醇和氨基酸衍生物作为底物时，可获得良好非对映选择性产物52-55。若使用奥沙普秦、硬脂酸、油酸、2,4-D和石胆酸衍生物作为酰基供体，可获得良好立体选择性的产物56-61。
（图片来源：Nat.Commun.）此外，克级实验（8和60）同样取得了预期的结果（Fig.4a）。同时，作者也合成了两种衍生自(S)-氟比洛芬和青蒿琥酯的药物类似物，在标准条件下反应，均具有高收率和出色的立体选择性（Fig.4b）。
（图片来源：Nat.Commun.）随后，作者对反应的机理进行了进一步的研究（Fig.5）。在分子间平行和竞争性实验中观察到主要动力学同位素效应，从而表明C-H键的裂解对速率决定步骤有着影响（Fig.5a）。同时，当反应体系中加入缺电子烯烃时，苄位酰基化被完全抑制，获得外消旋加合物71，从而表明反应可能涉及苄基自由基的形成（Fig.5b,top）。此外，在没有镍催化剂和酰基亲电试剂时，将1.5当量的NaBr加入到4-乙基联苯与缺电子烯烃的偶联反应中，仅获得16%的加合物71，从而表明光化学氧化产生的溴自由基可能参与酰基化反应（Fig.5b,bottom）。
（图片来源：Nat.Commun.）最后，作者使用氯甲酸苯酯来代替羧酸，在上述标准条件下（手性配体改为L2），同样可获得良好收率和对映选择性的α-芳基酯产物73-75（Fig.6）。
（图片来源：Nat.Commun.）总结：厦门大学霍浩华课题组报道了一种在镍和光的协同催化下，实现了首例不对称苄位C(sp3)-H键的酰基化反应，从而获得一系列手性α-芳基酮，具有原料易得、底物范围广泛、官能团耐受性高等特点。同时，通过克级实验以及药物分子的后期修饰，进一步证明了反应的实用性。此外，该策略也可合成手性α-芳基酯。
