中科白癜风公益惠民活动 https://m.39.net/pf/a_4830977.html
年，一部仙侠题材古装剧《仙剑奇侠传》红遍大江南北，剧中主角名字设置颇具巧思，均来源于中药材且暗喻了人物的命运。男主角名字“景天”对应的是植物中的景天科——正是普世济人的良药。
景天科下的“红景天”属可以入药，被称为中国传统藏药中的“神药”，在中国有两千多年的食用历史，在中东和东欧也被广泛食用。
▲图丨红景天（来源：pixabay）
红景天提取物中最有效的生理活性物质叫红景天苷，它的含量被作为红景天的用药标准和定价的依据。药理研究表明，红景天苷具有抗病毒、外伤机体修复、脑缺血保护、调节神经退行性疾病、保护心脑血管、保肝护肝等作用，对慢性阻塞性肺疾病、高原红细胞增多症、糖尿病和癌症等疾病均有显著的治疗功效。
我国是天然红景天的主要产地之一，科研人员通过多年的研究探索取得了丰硕的成果。年，国内一篇“红景天苷对脑缺血再灌注损伤大鼠的保护作用及机制研究”的文章就指出，红景天苷能够降低MCAO模型大鼠梗死体积，改善神经功能损伤，抑制神经细胞凋亡，能够逆转缺氧一再灌注所引起的基因表达的变化，减少神经细胞死亡，具有神经保护作用。
年，刊载于《中华中医药杂志》的“红景天苷对帕金森病轻度认知功能损害改善作用的研究”表明，红景天苷可明显抑制MPP+诱导PC12细胞的凋亡,并且对MPTP诱导的PD小鼠模型具有神经保护作用，保护多巴胺能神经元，提高多巴胺含量，并降低乙酰胆碱酶活性，显示了在治疗如帕金森等神经退行性疾病方面的价值。
年，《上海中医药大学学报》发表了“红景天苷保肝作用及相关机制的研究进展”，进一步确认了红景天苷对多种类型的肝损伤均具有保护作用，如化学性肝损伤、酒精性肝损伤、肝脏缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、肝纤维化、肝脏恶性肿瘤等，其保肝机制涉及多靶点、多通路，与减轻肝脏氧化应激和炎症反应、抑制肝细胞凋亡与自噬等相关。
目前，市场已经出现了众多围绕红景天苷功能性开发的产品。红景天中成药处方数达到22条以上，国产保健食品条以上，化妆品和功能食品上百款，具体包括：景天三七片、相宜本草红景天护肤品套装、连花清瘟胶囊、大花红景天注射液、胃祥宁颗粒、心脑欣胶囊等。根据公开资料，红景天苷的市场规模可达亿元。
全球首个实现利用葡萄糖量产红景天苷现阶段，红景天苷的开发生产主要依赖天然提取和化学合成法，但两种方法均存在弊端。
前者原料端红景天供不应求，每年需求缺口近吨。红景天属于高寒多年生草本植物，尚未实现大面积的人工栽培，可采集的自然资源十分有限，大花红景天等景天科植物更是被列为国家二级保护植物。另外，红景天中红景天苷含量低，提取工艺复杂，成本高，且含有有毒物质百脉根苷。
化学合成方法大都存在需要进行选择性保护、活化或使用昂贵的金属催化剂等缺点,往往残留少量或痕量的其它有毒化学品，具有不安全性，生产成本仍然较高。
与植物提取法和化学合成法对比，生物发酵法反应条件温和，工艺简单，成本低，产量高，利于保护生态环境，也因此得到广泛研究。
据悉，恒鲁生物已成功实现全世界首个利用葡萄糖成功量产红景天苷，每立方米发酵罐5天的产量相当于7吨红景天的提取量，且纯度达到90%以上，解决了红景天苷的来源问题，为不断拓展红景天苷的应用领域提供了市场发展新机遇。
▲图丨恒鲁生物生产的高纯度红景天苷（来源：受访者提供）
在恒鲁生物之前，国内外科研人员针对红景天苷的合成开展了大量的研究工作。中国科学院天津工业生物技术研究所刘涛课题组于年发表了题为“MetabolicEngineeringofSaccharomycescerevisiaeforHigh-LevelProductionofSalidrosidefromGlucose”的论文，利用酿酒酵母从头合成红景天苷，产量达到.5mg/L。同一年，天津大学元英进院士的合成生物学团队通过两种大肠杆菌共同工作，使红景天苷产量达到了一种大肠杆菌发酵的20倍，为“合成微生物组学”开拓了一个新的思路。
“这些工作为葡萄糖合成红景天苷的技术路径奠定了良好的基础”，恒鲁生物创始人兼首席科学家方诩教授表示，“我们采取高通量筛选和构建E4P（红景天苷的重要前体）双通道合成途径，大幅度提高了酵母合成酪醇（红景天苷的重要前体）和红景天苷的产量，把该技术成功地产业化。”
▲图丨方诩（来源：受访者提供）
“恒鲁生物研发团队从HLBrain的酵母库中，利用高通量筛选结合四分体分离技术获得了一株合成酪醇的高版本底盘酵母，并且对酿酒酵母进行了基因编辑，完善了代谢网络，实现了从葡萄糖到红景天苷的工业化生产。”方诩告诉生辉SynBio。
“进一步，恒鲁生物不仅仅满足于红景天苷（天然结构）的量产，还发明了和天然结构红景天苷近似化学结构的红景天苷II，其性能超越了天然结构的红景天苷。”他补充说。
另有消息显示，今年8月美国DoubleRainbowBiosciences公司宣布，推出一款名为“LK-01纯红景天苷”的新原料，具有跟红景天苷“生物相同”的特性，并将用于人体临床试验······国内外众多科研人员和研究机构不断探索红景天苷的活性制备新技术，通过创新工艺更好地发挥红景天苷作为中药精华的独特作用和优势，促进新一代活性物质的工业化量产，推动红景天苷商业化发展进程。
“用酵母合成红景天苷是可以媲美青蒿素的故事”对比目前最常用的提取法，方诩指出，恒鲁生物采用生物合成法获得红景天苷的技术、产品具有如下优势：第一，工艺简单，高效、安全、绿色，“节能减排”，成本降至五分之一以下；第二，不需要红景天为原料，保护了国家II级保护植物，采用葡萄糖等大众化原料；第三，每公斤红景天苷减少了4吨以上的乙醇使用；第四，酵母是安全的工业菌种，生产稳定，鲁棒性强，符合消费者使用习惯；第五，后期分离纯化工艺简单，纯度高。
（来源：受访者提供）
谈到为什么选择酵母作为宿主生物，方诩表示这是经过多方位的考量。
他介绍说，首先是考虑到安全性和稳定性，酵母在我国有五千年以上的使用和食用历史，也是工业中一种常用的微生物，在食品和医药领域有着悠久的应用历史，酿酒酵母和克鲁维酵母等被FDA认定为安全菌株。例如：每个中国人从小注射的重组乙型肝炎疫苗就是由重组酿酒酵母生产的；其次，不同于大肠杆菌等细菌，酿酒酵母体内本身就存在合成酪醇的Ehrlich途径，而酪醇就是红景天苷的前体。除此之外，还有发酵的原料廉价、取材广泛以及不存在噬菌体污染问题等众多优势。
“至于酿酒酵母‘基因编辑操作难度高’和‘发酵液中易产生酒精’的问题，恒鲁生物的研发团队已经用多年沉淀的经验和技术解决了。”
不过，他也表示，与大肠杆菌相比，酿酒酵母在发酵速度上尚有不足。“这也是恒鲁生物在研发过程中重点突破的工作之一。”
“用酵母合成红景天苷是一个很好的范例，我们以诺奖获得者屠呦呦研究青蒿素为榜样，一定要把红景天苷做到青蒿素那样的高度，造福于人类。”
自年起，方诩专注于酶工程、微生物制造、合成生物学领域的研究，年左右，方诩即开展了与红景天苷相关的研究工作。
“立志以屠呦呦为榜样，推动中药精华创新崛起”“恒鲁生物选择红景天苷开展酵母工艺的合成，旨在通过合成生物学的研究成果，缓解部分中药原材料稀缺、价格昂贵、质量参差不齐，以及名贵濒危中药材资源的可持续发展等问题，以合成生物前沿技术推动中药精华的科研与创新”，方诩表示，“这是恒鲁生物的企业愿景，就是矢志不渝地钻研合成生物科技的原创性，增强中药文化自信，推动中药精华和功能性活性新物质走向国际。”
年，也就是方诩着手红景天苷相关研究工作的第二年，屠呦呦因成功从黄花蒿中分离出活性成分青蒿素获颁诺贝尔医学奖。
当时，与屠呦呦同年提名诺贝尔奖的远藤章（EndōAkira）从中国的红曲中发现了莫纳可林K（Monacolin-k），使得他汀类药物在降血脂领域被广泛使用。到年为止，仅仅辉瑞（阿托伐他汀）、默沙东（辛伐他汀）和阿斯利康（瑞舒伐他汀）的累计销售额已超过亿美元，远藤章也因此年获得了拉斯克奖（地位仅次于诺贝尔医学奖）。
“这是中国传统中药现代化的产物，恒鲁生物要传承中国五千年的智慧，结合现代合成生物学把它发扬光大，这是恒鲁生物的使命，也是恒鲁生物的根基。”
（来源：受访者提供）
他还向生辉SynBio展示了公司未来的发展蓝图。恒鲁生物的研发团队深入研究如何对微生物组进行精准设计与调控，来实现两种以上不同微生物共发酵合成一些至今无法产业化的活性成分，如明星抗癌药-紫杉醇。
“像中国传统的白酒发酵工艺，利用酵母和曲（麯）霉共发酵就是最早的‘合成微生物组学’，恒鲁生物把中国传统发酵工艺与现代化“智造”流程相结合，完成了从单一微生物的合成生物学向多种微生物协同的‘合成微生物组学’迈进，截至目前，恒鲁生物已经布局了酪醇、羟基酪醇、人乳寡糖（HMOs）和海洋生物肽等多个产品管线。”
采访最后，方诩表示，恒鲁生物要成为“味之素”那样的百年企业，不仅要有高科技的光环，更要有深厚的文化底蕴和历史沉淀。恒鲁人有文化底蕴，但是不墨守成规，敢为‘天下先’。”
