本文摘自《科学家精神·创新篇》
人物简介
屠呦呦（年12月—），药学家，致力于中医药研究实践，创建低温提取青蒿抗疟有效部位的方法，率先提取分离得到抗疟有效单一成分青蒿素并开展临床试验。因发现抗疟新药青蒿素，挽救了全球特别是发展中国家数百万疟疾患者的生命，为人类健康事业做出了突出贡献，是中国首位诺贝尔生理学或医学奖获得者。年获国家最高科学技术奖。年获“共和国勋章”。
年10月4日，中国中医科学院中药研究所的一间实验室里，屠呦呦课题组正在忙碌地进行着第号青蒿乙醚中性提取物样本的抗疟实验。一双双眼睛都在紧张地盯着检测结果，当观察到这种提取物对小鼠疟原虫的抑制率达到%时，整个实验室都沸腾了！在经历成百上千次挫折甚至失败后，激动人心的一刻终于到来！实验的突破给大家带来了希望，人类在征服疟疾的进程中迈出了重要一步。屠呦呦创建的低温提取方法，成为发现青蒿素的关键。而在随后的半个世纪里，屠呦呦一心专注于青蒿素研究，默默地护佑着人类的生命健康。
临危受命，寻找青蒿素
疟疾是一种古老而可怕的疾病。千百年来，人类一直在寻求战胜疟疾的方法和武器，并陆续发现了奎宁、氯喹等药物来治疗疟疾。20世纪60年代以来，由于引发疟疾的疟原虫对传统抗疟药物产生了抗药性，疟疾再次肆虐东南亚，甚至一度成为当时越南战争中的无形杀手。那时候，我国南方地区也饱受疟疾折磨。为解决疟疾问题，一个代号为“”的全国性疟疾防治药物研究项目于年秘密启动了。一时间，全国60多个单位的余名科研人员投入抗疟研究，筛选了近万种化合物和中草药，却没有什么重要发现。
年1月，中医研究院接到参与“”项目的要求，随即安排屠呦呦参与抗疟中药研究。屠呦呦毕业于北京大学医学院药学系，曾脱产两年半参加“西医学习中医班”，后致力于从植物中提取有效化学成分的研究。由于其兼具中西医科研背景，屠呦呦以课题组组长的身份加入“”项目。
寻找新型抗疟药物是一个世界难题。屠呦呦该如何寻找新药呢？当时中草药已有几千种之多，再加上不同的产地、不同的品种、不同的配伍、不同的炮制方式，倘若通过漫无目的地随机筛选来寻找抗疟药物，无异于大海捞针。不过，经验包含着珍贵的学问，中医药研究更是承载着人类同疾病做斗争的丰富经验。既然疟疾古来有之，历代医书必然有所记录。于是，屠呦呦首先从本草、民间方药研究入手，在查阅了上百本中草药古籍后，她从多个方药中选择了个可能治疗疟疾的方药，于年4月整理编写成《疟疾单秘验方集》。
接着，屠呦呦课题组开始了第一轮药物筛选实验。常山是医书里常见的治疟药，但却有恶心、致呕等毒副反应。于是她就重点研究中药配伍以减轻常山的不良反应，不过动物药理实验却总是无效。常山不行，她又以胡椒、青蒿等为对象，制备水提物、乙醇提物进行实验，结果显示，胡椒提取物对鼠疟模型疟原虫的抑制效果最好。屠呦呦和同事们便于年7月赴海南疟疾疫区进行临床试验，却发现胡椒提取物只能改善症状而无法消灭疟原虫。
怎么才能消灭疟原虫呢？课题组继续对胡椒进行深入研究，先后制备了余个提取物和混合物样本进行测定，然而实验结果并不理想。胡椒行不通，那么就筛选其他中药。到年9月初，课题组已经制备了余种中药的水提物和乙醇提物样本余个，结果依然令人沮丧。
研究陷入了僵局。经过数百次失败，屠呦呦也有些怀疑自己的路子是不是走对了，但是她不想就此放弃。实验失败可能有两种原因：要么医书记载不可信，实验一开始的方向就不对；要么实验方案不合理，某些因素影响了实验结果。可是，水煎煮或乙醇提取方案已经很成熟了，似乎不太可能有问题。那么，医书中会不会有什么被忽略的重要细节呢？
“重新埋下头去，看医书！”这天，屠呦呦正在阅读东晋葛洪的《肘后备急方》，“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”。她突然眼前一亮，联想到既往采用的提取方法，无论是水煎煮或乙醇提取，其共同点都是温度比较高，而“绞取汁”应该是在常温下进行的，难道温度是影响青蒿抗疟疗效的一个关键？
屠呦呦重新设计了低温提取方案，对既往筛选过的重点药物及几十种新增药物，夜以继日地进行各种实验。经过艰难的一个月，经过数百次的试错，10月4日这天，屠呦呦得到号青蒿乙醚中性提取物，一个黑色的膏状提取物。
接下来的疗效实验中奇迹出现了。号提取物使疟原虫全部消失了！
青蒿抗疟有效成分就蕴藏在这黑色的膏状提取物中！
屠呦呦和同事们充满了欣慰，“灵感，是由于顽强的劳动而获得的奖赏”。
百折不挠，发现青蒿素
课题组随即对样本开展药物临床前研究，却发现个别动物存在疑似毒副反应。在药物安全性没有确认之前，并不能用于临床研究。但是疟疾这种传染病具有季节性，一旦错过当年的临床观察季节，就要再等一年。屠呦呦心里很着急，而且青蒿在古籍记载中毒性不强、大多数动物实验也没有问题，她实在不想因为这个“疑似毒副反应”耗费宝贵的时间。屠呦呦向领导提交了志愿试药报告：“我是组长，我有责任第一个试药！”
年7月，屠呦呦等3名科研人医院，成为人体试毒的首批“小白鼠”，一周过去后未出现明显毒副反应。随后，屠呦呦和同事们携药赴海南昌江疟区进行临床验证，21例疟疾患者疟原虫全部转阴。
青蒿乙醚中性提取物具有良好的抗疟疗效。但是，提取物成分复杂，需要从中分离出单一的抗疟活性成分。在以身试药之前，屠呦呦和同事们就已经开始尝试纯化分离研究，并先后得到少量颗粒状、片状或针状结晶。屠呦呦赴海南开展临床验证期间，留在北京的课题组成员继续进行纯化工作，并陆续得到多个结晶。从海南疫区回来后，屠呦呦迅速投入单体结晶的化学研究中。年12月初，课题组在对结晶进行鼠疟实验时，发现11月8日得到的Ⅱ号结晶有显著效果，这是首次以药效证实从青蒿中获得的单一化合物具有抗疟活性。该化合物即后来定名的青蒿素，年11月8日成为青蒿素的诞生日。
课题组干劲十足，屠呦呦和同事们进一步优化实验流程，为了开展一系列化学研究、临床前深入研究和临床验证，需要大量的青蒿素。当时我国科研条件非常艰苦，常规的提取容器无法适应大量提取的需要。为了争取时间，课题组从市场上购买了7个大水缸，装满乙醚，将青蒿浸泡其中做初步提取，然后再用大型实验室设备进行提取和纯化。中药所数十人夜以继日三班倒地进行大量提取，终于提取出克青蒿素。在年深秋，青蒿素在海南的首次验证中显示出了治疗效果。
这个抗疟新药又是如何发挥其活性的呢？功能与结构密切相关。于是，课题组与中国科学院上海有机化学研究所、生物物理研究所等单位合作，于年年底测定出青蒿素的化学结构。结果表明，青蒿素与奎宁、氯喹等传统抗疟药物不同，它是一种具有独特化学结构的倍半萜烯内酯类化合物。
在此期间，课题组继续深入青蒿素的化学研究。年9月，屠呦呦发现双氢青蒿素，以此为前体可以制备多种衍生物，其抗鼠疟效价更高。经过构效关系研究后，年，课题组证实青蒿素结构中的过氧基是抗疟活性基团。
年，以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文在《科学通报》上公开发表，首次向全球报告了青蒿素这一重大原创成果。而青蒿素的发现不仅仅在于增加一个抗疟新药，更重要的意义在于发现这一新化合物的独特化学结构，为进一步设计合成新药指明了方向。
矢志不渝，专注青蒿素
发现青蒿素之后，屠呦呦一直致力于其结构和机制的基础研究，并开发了青蒿素衍生物——双氢青蒿素。而双氢青蒿素因其作用迅速、效力高、毒性低、半衰期短的特性，使其成为理想的抗疟药物。据不完全统计，青蒿素类药物在全世界每年治疗2亿多人，现已挽救了数百万人的生命。如今，以青蒿素类药物为基础的联合疗法，仍然是世界卫生组织推荐的抗疟最佳疗法。青蒿素成为传统中医药送给世界人民的礼物。
然而，“由于生物医药发明的独特性，往往需要很长时间去证明，这种药物是无毒的，是可以用于人体治疗的”。在青蒿素发现40多年后，诺贝尔科学奖姗姗来迟。屠呦呦有关疟疾新疗法的发现，使疟疾患者的死亡率显著减低，为改善人类健康和减少患者病痛做出了无法估量的贡献。年10月5日，瑞典卡罗琳医学院将诺贝尔生理学或医学奖授予屠呦呦。屠呦呦成为第一位荣获诺贝尔科学奖项的中国本土科学家。
不过，屠呦呦对青蒿素的研究并没有停止。耐药性是困扰医学界的一大难题，“青蒿素一旦产生抗药性，就需要至少再花十年时间研究新药”。针对青蒿素在东南亚等国出现的耐药性现象，屠呦呦团队经过多年攻坚，提出在临床中优化用药方案并用好青蒿素，完全有希望解决好现有的青蒿素耐药性问题。
青蒿素独特的结构是如此神奇，其强大的抗疟效果更是让人着迷。尽管历经数十年的广泛应用，但是人们对青蒿素作用机制的了解仍然相当有限。“一个新药只有将机理搞清楚了，才能充分发挥它的作用。”作为一项长期性工作，屠呦呦除了自己深入研究之外，也在呼吁更多的科研人员开展青蒿素抗疟机制的研究。
怎么让它的作用发挥到极致？青蒿素类药物具有患者耐受性良好和价格低廉的特点，是一种特别值得开发其新功能的药物。“老药新用”是研发新药的捷径之一，除了抗疟活性，青蒿素是否具有其他药理活性呢？近些年来，屠呦呦开始探索青蒿素的新用问题——研究新的适应证。最近他们发现，双氢青蒿素对于治疗红斑狼疮存在有效性趋势，目前已进入二期临床试验。
屠呦呦这辈子就做青蒿素。直到今天，这位90岁的科学家还在从事青蒿素研究。“中国医药学是一个伟大宝库，青蒿素正是从这一宝库中发掘出来的。未来我们要把青蒿素研发做透，把论文变成药，让药治得了病，让青蒿素更好地造福人类。”屠呦呦说。
一说青蒿素，她的眼睛就亮了……
（摘编自《屠呦呦传：中国首获诺贝尔奖的女科学家》，《屠呦呦传》编写组，人民出版社，年；《科技引领未来》，吴良镛，潘建伟等，中国文史出版社，年。由温菲整理）
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