青蒿素是中国人发现的新药，但国际专利权却长期握在国际制药巨头手里。直到年复星医药控股桂林南药后，青蒿琥酯于年通过WHO预认证，才彻底打破了诺华等国际巨头对青蒿素的专利垄断。中国科学家和医药企业花了整整28年，才结束中国长期处于青蒿素产业链最底层的辛酸史。
桂林日报 徐莹波撰稿
10月5日，中国女科学家屠呦呦与另外两位科学家一起分享了年诺贝尔生理学或医学奖，成为首位获得该奖项的中国人，也是历史上第12位获此殊荣的女性。
屠呦呦因首先发现青蒿素而获奖，名动天下；但是，真正解决青蒿素水溶性问题，推动青蒿类药物深层次研发、升级的其实是复星医药旗下桂林南药的科学家刘旭及其团队。也正因为刘旭等人的努力，复星医药桂林南药真正掌握了青蒿类药物自主知识产权，打破了国际药企巨头的专利限制，中国“智造”可以纵横驰骋全球抗疟药物市场，并挽救无数疟疾患者的生命。
初代青蒿素缺陷：
水溶性差，无法制成针剂
疟疾是一种恶性传染病，在中国已不多见，在非洲却是致命疾病。据资料显示，年，全球有80万人死于疟疾，其中90%来源于非洲，儿童和孕妇又是高危人群。年，仍有个国家的2.25亿人患有疟疾。
奎宁曾是治疗疟疾的主要药物，在上世纪60年代，专家发现，疟原虫对奎宁类药物已产生抗药性。为了寻找更好的抗疟药物，年5月23日，我国启动了“”项目，动员全国60多个单位的科研人员寻找新的抗疟药物。年，屠呦呦受中医药典籍启发，提出用乙醚低温提取青蒿有效成分，并报告了青蒿提取物的抗疟效果；次年“”项目研究人员成功提取了高效抗疟成分青蒿素。
青蒿素治疗疟疾更快速、高效、抗药性小，被国际社会誉为抗疟疾药研究历史上的里程碑。世界卫生组织表示，“中国在中药学基础上发明的青蒿素系列药品，是近50年来人类治疗疟疾的最大进步。”
“青蒿素研发出来后，治疗疟疾的效果非常好，立即在全世界范围内得到认可。但它也存在一个缺陷，即水溶性差。”10月7日，青蒿琥酯的研发者、原复星医药桂林南药科学家刘旭在接受《桂林日报》独家专访时说。
刘旭介绍，由于青蒿素水溶性差，最初制成的药物是片剂(口服型)，患者感染疟疾后必须大量服用，口服药的见效速度也比较慢，适用于治疗症状较轻的患者，却不利于抢救重症患者。如果解决了青蒿素的水溶性问题，就可将其制成针剂，更好地抢救重症患者。
年，国家抗疟研究计划会议在广西南宁召开。会议提出了新的科研课题——对青蒿素结构的改造，以解决水溶性问题。北京、上海的多家药物研究机构参与项目攻关，科研力量相对落后的广西也参与其中。
刘旭回忆，当时广西能够参与项目研发有两个重要原因，一是盛产青蒿草，而且广西产青蒿草中青蒿素含量较高；二是当时桂林制药厂(即桂林南药股份有限公司前身)已经有了合成药的生产基础。在会上，自治区有关部门领导提出了广西参与课题的申请，得到国家专家组支持，随后将这一任务指派给桂林制药厂。
刘旭率领“草台班子”攻克世界难题年5月，桂林制药厂(桂林南药前身)接到任务后立即组建研发小组，刘旭任组长，组员还包括一名老工人和两名学徒工。
“厂长交代任务时说，‘你一定要攻克难关，向全国同行证明广西人的科研实力。”刘旭回忆，尽管桂林制药厂在当时是广西最好的药厂，但与北京、上海的科研机构、药厂比起来就像个小作坊。“研发人员少，设备简陋，我肩负的压力非常大。”他说。
刘旭在当年也只是一名默默无闻的技术员，在国内一流科研机构的专家们看来，这个研发小组像个“草台班子”，并不看好其前景。
刘旭并未畏难，他已记不清在实验室里度过了多少时间——上班时间做实验，下班后再加班做实验，朋友甚至取笑他成了“实验痴”。
功夫不负有心人，经过近千次的不断实验，年年底，代号为“”的青蒿琥酯破茧而出，大获成功。
年，WHO(世界卫生组织)疟疾化疗学术工作组(SWG-CHEMAL)主持的青蒿素及其衍生物学术研讨会在北京召开。刚刚开放的中国，向世界展示了青蒿类药物的研究成果。中国科学家屠呦呦（第二排左四）也参加了此次大会。刘旭(第四排左五)则在此次大会上提供了青蒿琥酯的研究报告。正是此次会议将青蒿琥酯推选为优先开发项目。
“屠呦呦等人发现抗疟疾的有效单体青蒿素，在上世纪70年代初就将青蒿素分子结构解析出来。我们是站在巨人的肩膀上做青蒿素衍生物研究。”刘旭谦虚地说，“开始时做了13个衍生物，把样品一一拿到广西医学院做药效筛选，同时在广西寄研所做临床实验。当时编号为的衍生物，经广西医学院筛品后发现它在13种衍生物里水溶性最好，而且疗效提高5倍，这就是最早研发的青蒿琥酯；后来经过不断完善和临床试验，最终获得成功。”
年，青蒿琥酯完成新一轮的药理试验，成为符合国际标准的中国第1号合成药，获得了新中国一类新药的号证书。年，荣获了国家专利。
“虽然在国内得到认可，但这种药在国内没有市场，主要是外销，这就必须得到国际认可。”刘旭回忆起青蒿琥酯初期推广的艰辛时说，那时，外国人对中国药缺乏信任，自己只能拿着产品一个个国家去推销，请当地权威机构重新检验药品的疗效和副作用。每一次检测，都在证明着青蒿琥酯良好的抗疟效果，越来越多国家开始认可它。
“这个推广过程用了10年。我这辈子最骄傲的事，就是改变了很多外国人对中国药的错误看法。”刘旭说。
自主知识产权助桂林南药驰骋全球据相关媒体报道，“中国虽然是青蒿素生产第一大国，青蒿素本身也是中国唯一一种分子结构得到国际认可的中药，但其专利权早已被瑞士诺华和法国赛诺菲控制。这两家药企先于中国企业取得资格鉴定，拿到了世界卫生组织的订单。由于缺乏知识产权意识，中国药企只能受制于人成为原料供应商，中国产青蒿素必须通过诺华公司才能变现价值。”
“一些媒体的上述说法其实是错误的。虽然外国药企控制了青蒿素部分产品的知识产权，但青蒿琥酯系列药品完全是我公司刘旭等人自主研发的创新药，其知识产权也完全属于我公司。”桂林南药股份有限公司相关人士说。
年，桂林制药厂改制成为桂林南药股份有限公司，成为复星医药集团旗下的控股成员企业。新公司成立后，把青蒿琥酯系列产品作为拳头产品进行深层次开发。当年12月1日，该公司向世界卫生组织递交青蒿琥酯预认证申报材料；年12月21日，第一次通过预认证。
年，世界卫生组织的“抗疟疾用药指南”，将青蒿琥酯列为抢救重症疟疾和治疗疟疾的第一选择。随后10年间，该公司共有13个抗疟药制剂获得世界卫生组织的预认证。其中，有3个是注射剂，10个口服制剂，药品涵盖疟疾预防，非重症疟疾治疗和重症疟疾抢救。
桂林南药具有自主知识产权的青蒿琥酯彻底打破了诺华等国际巨头对青蒿素的专利垄断。
年，世界权威医学期刊《柳叶刀》公布报告称，桂林南药注射用青蒿琥酯的疗效明显优于奎宁，并向各国建议采用注射用青蒿琥酯取代奎宁治疗重症疟疾。年1月29日，注射用青蒿琥酯又登上法国独立医学杂志《处方》一年一度的“荣誉榜”，成为首个进入榜单的中国原创药。
桂林南药相关人士认为，正是青蒿琥酯的广泛推广和使用使得青蒿素类药物在国际范围内逐步被认可，也是因为其显著疗效和国际美誉，才使得这个迟来了40年的诺贝尔奖最终实至名归。
刘旭告诉记者，他今年已有77岁，于2年退休后又被公司返聘，现在继续率领团队负责研发青蒿琥酯的复方制剂和栓剂。他说：“我还能继续工作，我希望用自己的努力挽救更多的疟疾患者，为人类抗疟事业做出更多贡献。”
（本文转载自《桂林日报》今日刊发的报道《站在“巨人”的肩膀上，“桂林造”青蒿琥酯扬威世界》）
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